Politerapia racional en epilepsia. II. Aspectos clínicos y farmacológicos / Racional combination therapy in epilepsy. II. Clinical and pharmacological aspects

Introducción. Se ha indicado la necesidad de optimizar los criterios de selección de los antiepilépticos que pueden asociarse para el tratamiento de una situación o de un paciente determinados porque la politerapia presenta un nivel bajo de evidencia, según se desprende del análisis de los estudios publicados, y se reconoce la conveniencia de iniciar un tratamiento con monoterapia (aunque un 30% de los pacientes no responde y en ellos se suele recurrir a la politerapia) pero se plantea la conveniencia de iniciarlo con biterapia en las epilepsias que habitualmente son resistentes. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. Esta segunda parte revisa los fundamentos de la asociación racional de antiepilépticos. Conclusión. Para que la asociación de antiepilépticos signifique aumentar la eficacia sin por ello aumentar la toxicidad, las bases teóricas de la politerapia racional consideran el mecanismo de acción de cada antiepiléptico, su espectro, la tolerabilidad, y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas; el número de tomas es otro factor a considerar. Aunque es todavía prematuro asociar dos antiepilépticos basados en su mecanismo de acción, estos fundamentos teóricos sugieren asociar un inhibidor de canales de sodio con un gabérgico o un antiepiléptico con mecanismos múltiples y evitar la asociación de antiepilépticos con toxicidad aditiva (sedantes y neurológicas) o con alto potencial de interacciones. La valoración de eficacia, tolerabilidad, interacciones y número de tomas sugiere el siguiente orden, de más a menos adecuados para la politerapia: levetiracetam/ pregabalina > gabapentina > lamotrigina > oxcarbacepina/topiramato/zonisamida > tiagabina > ácido valproico > carbamacepina > fenitoína > fenobarbital/primidona > benzodiacepinas

Introduction. From an analysis of the studies published to date, the criteria used to select the antiepileptic drugs that can be associated for the treatment of a particular situation or patient need to be optimised because combination therapy offers a low level of evidence. It is also acknowledged that it is advisable to begin treatment with monotherapy (although 30% of patients do not respond and in such cases combination therapy is usually employed), but the possibility of starting with bitherapy in epilepsies that are usually resistant to treatment has also been suggested. Development. This paper consists of three parts. This second part reviews the foundations underlying the rational association of antiepileptic drugs. Conclusions. For the association of antiepileptic drugs to result in increased effectiveness without raising the level of toxicity, the theoretical bases of rational combination therapy take into account the mechanism of action, the spectrum, the safety, and the pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of each antiepileptic drug; the number of times the drug is taken is another factor to be taken into consideration. Although it is still early to associate two antiepileptic drugs on the basis of their mechanism of action, these theoretical foundations suggest a sodium channel inhibitor should be associated with a GABAergic agent or an antiepileptic with multiple mechanisms and that we should avoid the association between antiepileptic drugs with additional (sedative and neurological) toxicity or that are likely to interact. Evaluation of the effectiveness, safety, interactions and number of doses suggests the following order, from more to less suitable for combination therapy: levetiracetam/pregabalin > gabapentin > lamotrigine > oxcarbazepine/topiramate/zonisamide > tiagabine > valproic acid > carbamazepine > phenytoin > phenobarbital/primidone > benzodiazepines

Politerapia racional en epilepsia. III. Posibles asociaciones de antiepilépticos / Rational combination therapy in epilepsy. III. Possible associations between antiepileptic drugs

Introducción. Como fundamento de una politerapia racional, debe considerarse el mecanismo de acción de cada antiepiléptico, su espectro, la tolerabilidad y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, y seleccionar la asociación de antiepilépticos según estos factores. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. En esta tercera parte se plantean posibles asociaciones de antiepilépticos; se sugieren unas asociaciones que pueden ser beneficiosas, otras que deben vigilarse, porque sus ventajas pueden ser contrarrestadas por sus inconvenientes, y otras que deben evitarse, porque los inconvenientes son más que las ventajas. Conclusión. Hasta que se conozca mejor la etiopatogenia de la epilepsia y se disponga de marcadores de la causa de la epilepsia en un paciente concreto, no será posible asociar antiepilépticos en función de sus mecanismos de acción. La ausencia de ensayos clínicos sólo permite hacer sugerencias de posibles asociaciones beneficiosas o perjudiciales en función de las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de los antiepilépticos, que pueden mejorar así su eficacia y tolerabilidad

Introduction. As the foundation underlying rational combination therapy it is necessary to consider the mechanism of action of each antiepileptic drug, its spectrum, the safety and harmacodynamic and pharmacokinetic interactions, and to select the association of antiepileptic drugs in accordance with these factors. Development. This paper consists of three parts. In this third part we consider possible associations between antiepileptic drugs; we suggest associations that may be beneficial, others that must be kept under surveillance because their advantages can be offset by their drawbacks, and others that should be avoided because their disadvantages outweigh their possible advantages. Conclusions. Until more is known about the aetiopathogenesis of epilepsy and we have markers of the cause of epilepsy in a particular patient it will not be possible to associate antiepileptic drugs according to their mechanisms of action. The absence of clinical trials only allows us to make suggestions about possible beneficial or harmful associations depending on the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of antiepileptic drugs, which can thus enhance their effectiveness and safety

Politerapia racional en epilepsia. I. Concepto y fundamentos / Rational combination therapy in epilepsy. I. Concepts and foundations

Introducción. Se reconoce la conveniencia de iniciar el tratamiento antiepiléptico con monoterapia, pero hay un 30% de pacientes que no responde a ella, ni a varias monoterapias, y entonces suele recurrirse a la asociación de dos o más antiepilépticos (la comercialización de diez antiepilépticos de segunda generación no ha cambiado de forma importante este panorama). Pero, por otra parte, se plantea la conveniencia de iniciar el tratamiento con biterapia en las epilepsias que habitualmente son resistentes al tratamiento. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. En esta primera parte se revisa el concepto de politerapia racional, el concepto de cómo y cuándo debe utilizarse, y los estudios sobre asociaciones de antiepilépticos realizados en animales y en humanos. Conclusiones. Aunque la politerapia es habitual como tratamiento de la epilepsia, no siempre es evidente que aporte beneficios en términos de más eficacia con menor o al menos igual toxicidad. Son pocos los ensayos clínicos metodológicamente correctos, y revisiones recientes siguen considerando que no hay ningún ensayo clínico controlado que avale el beneficio de la politerapia. Esto no quiere decir que la politerapia racional carezca de utilidad, sino que subraya el hecho de que presenta un bajo nivel de evidencia

Summary. Introduction. It is an accepted fact that it is wise to start antiepileptic treatment with monotherapy, but 30% of patients do not respond to it or to several monotherapies; in that moment an association of two or more antiepileptic drugs is commonly utilised (the appearance of ten second-generation antiepileptic drugs on the market has not changed this scenario to any significant extent). Yet, on the other hand, the use of bitherapy in epilepsies that are usually resistant to treatment has been suggested as a interesting way to begin treatment. Development. This article consists of three parts. In this first part we review the concept of rational combination therapy, the concept of how and when it should be used and the studies about associations of antiepileptic drugs conducted in animals and in humans. Conclusions. Although combination therapy is frequent as treatment for epilepsy, it is not always so obvious that it offers more benefits in terms of greater effectiveness with a lower, or at least equal, degree of toxicity. Few methodologically correct clinical trials have been conducted and recent reviews continue to consider that no controlled clinical trials have been carried out that confirm the benefits of combination therapy. This does not mean, however, that rational combination therapy is totally void of any kind of usefulness, but rather it stresses the fact that it offers a low level of evidence

Utilización de los antiepilépticos en el trastorno bipolar / Use of antiepileptic drugs in bipolar disorder

Objetivo. El trastorno bipolar es una enfermedad crónica de difícil manejo terapéutico que genera altos índices de discapacidad. Aunque el litio es el fármaco de primera elección, hay pacientes que no responden o que presentan efectos secundarios. Una alternativa al litio es el uso de determinados antiepilépticos. Se revisan los datos sobre la eficacia de los antiepilépticos clásicos y nuevos en el tratamiento del trastorno bipolar obtenidos en ensayos controlados. Desarrollo. Los resultados de numerosos ensayos clínicos avalan el empleo de los antiepilépticos clásicos como la carbamazepina y el valproato en monoterapia en el tratamiento agudo de los episodios maníacos severo, mixtos o leves, así como en el tratamiento crónico del trastorno bipolar. Los nuevos antiepilépticos presentan en general un perfil de reacciones adversos e interacciones más favorable que el litio, pero los datos sobre su eficacia en el trastorno bipolar son todavía escasos. La eficacia de la oxcarbazepina en la manía es similar a la de la carbamazepina. La lamotrigina se perfila como la mejor alternativa al litio en episodios depresivos. El topiramato no parece aportar beneficio en la manía aguda. El levetiracetam parece aportar un beneficio, pero no se dispone de ensayos con asignación aleatoria, doble ciego y controlados con placebo, y la gabapentina no está claro si aporta o no un beneficio. Conclusiones. El litio continúa siendo el tratamiento de elección del trastorno bipolar, pero la carbamazepina y el valproato pueden considerarse también fármacos de primera línea. La oxcarbazepina y la lamotrigina pueden ser una buena opción en algunos pacientes. Otros nuevos antiepilépticos pueden aportar beneficios en el trastorno bipolar, pero se necesitan pruebas más sólidas de su eficacia

Objective. Bipolar disorder is a chronic disease difficult to treat that generates a high degree of incapacity. Although lithium remains the first choice drug, some patients do not respond and others show adverse reactions. One alternative to lithium is the use of certain antiepileptic drugs. Data on the efficacy of old and new antiepileptic drugs in bipolar disorder obtained in controlled clinical trials are reviewed. Development. Results in many clinical trial support the use of some old antiepileptic drugs such as carbamazepine and sodium valproate in monotherapy in the acute treatment of severe, mixed or mild manic episodes as well as in the management treatment of bipolar disorder. Overall, new antiepileptic drugs show a better profile of adverse reactions with fewer interactions than lithium, but data on their efficacy in bipolar disorder remain scarce. Oxcarbazepine efficacy in mania is similar to that of the carbamazepine. Lamotrigine is becoming the best alternative to lithium in depressive episodes. Topiramate does not appear to be effective in acute treatment of manic episodes. Levetiracetam seems to produce some benefits, but controlled, randomized and double blind clinical trials are not yet available. Data on gabapentin efficacy are controversial. Conclusions. Although lithium is still the first choice for the treatment of bipolar disorder, carbamazepine and valproate are also first choice drugs. Oxcarbazepine and lamotrigine may be a good option in some patients. Other new antiepileptic drugs may also be effective in bipolar disorder but more solid evidence of their efficacy is needed

Midazolam intranasal y bucal en el tratamiento de las convulsiones agudas / Intranasal and buccal midazolam in the treatment of acute seizures

Objetivo. El diacepam rectal plantea problemas personales y sociales que lo hacen inadecuado para su uso en lugares públicos y por personal no sanitario, en niños y especialmente en adolescentes y adultos. El midazolam intranasal (MIN) y bucal podría ser una opción al diacepam rectal. Se revisa la eficacia y seguridad de estas formas de administración del midazolam que se utilizan ya en algunos países como sedante y como anticonvulsionante, a pesar de que todavía no se han autorizado. Desarrollo. El MIN comenzó a utilizarse como sedante, especialmente en niños, para extracciones dentales, ecocardiografía, endoscopias o cirugía. Tras verificar electroencefalográficamente su eficacia en pacientes con convulsiones, empezó a utilizarse para interrumpir las convulsiones agudas. En tres ensayos aleatorizados, la eficacia del midazolam intranasal y bucal en pacientes hospitalizados fue similar e incluso superior a la del diacepam intravenoso o rectal, con similares rapidez de acción y seguridad; pero no hay estudios en el medio extrahospitalario, y su riesgo de depresión respiratoria puede ser similar al de otras benzodiacepinas. Un problema de utilizar la solución parenteral para la administración intranasal es la irritación que producen su pH ácido y el volumen relativamente alto que se ha de administrar. Estos problemas podrían reducirse con la utilización de aerosoles de una solución de midazolam en ciclodextrina, que consigue una concentración mayor con un pH menos ácido. En los pacientes con secreciones nasales o con movimientos intensos de cabeza puede preferirse la administración bucal. Conclusiones. El midazolam intranasal o bucal puede mejorar el tratamiento de las convulsiones agudas en el medio hospitalario y, especialmente, en el medio extrahospitalario, cuando los pacientes son atendidos por personal no sanitario; pero se requieren ensayos que demuestren su eficacia y seguridad en este medio (AU)

Aims. There are several personal and social problems involved in the administration of rectal diazepam that make it unsuitable for use in public places and by non-medical workers, in children and especially in teenagers and adults. Intranasal and buccal midazolam could be an alternative to rectal diazepam. We review the efficacy and safety of these ways of administering midazolam, which is already used in some countries as a sedative and as an anticonvulsive drug, despite the fact that it has not yet received authorisation. Development. Intranasal midazolam was first used as a sedative in dental extractions, echocardiography, endoscopies or surgery, especially in children. After proving its efficacy electroencephalographically in patients with seizures, it started to be used to interrupt acute seizures. In three randomised trials, the efficacy of intranasal and buccal midazolam in hospitalised patients was similar to, and even higher than, that of intravenous or rectal diazepam, with a similar speed of action and safety; no studies have been conducted, however, in the extra-hospital milieu and its risk of respiratory depression may be like that of other benzodiazepines. One of the problems of using the parenteral solution for intranasal administration is the irritation that is produced by its acidic pH and the relatively large volume that has to be administered. These problems could be reduced by using aerosols containing a solution of midazolam in cyclodextrin, which accomplishes a greater concentration with a pH that is less acidic. Buccal administration can be prefered in patients with nasal secretions or intense movements of the head. Conclusions. Intranasal or buccal midazolam can improve the treatment of acute seizures in the hospital milieu and, more especially, in the extra-hospital milieu when patients are attended by non-medical staff. There is a need, however, for trials that prove its efficacy and safety in this situation (AU)

Tratamiento de la epilepsia basado en la evidencia / Evidence-based treatment of epilepsy

Objetivo. La medicina basada en la evidencia se está aplicando a todas las áreas de la medicina. A través de revisiones sistemáticas, valoración crítica y síntesis cuantitativa y estadística de la información mediante metanálisis, agiliza la incorporación de los avances de la investigación a la práctica clínica. Se revisa la información que se encuentra en las principales fuentes sobre el tratamiento de la epilepsia. Desarrollo. Tras comentar algunos conceptos como revisión sistemática, metanálisis, odds-ratio, riesgo relativo y número de pacientes a tratar, se describen las principales fuentes de información primarias, secundarias y terciarias, con especial énfasis en las fuentes de medicina basada en la evidencia. Finalmente, se describen ejemplos representativos de la información sobre el tratamiento de la epilepsia que se encuentra en las principales fuentes de medicina basada en la evidencia, como TRIP, DARE, Cochrane Library, guías de práctica clínica, Clinical Evidence o Bandolera. La mayor parte de los ensayos disponibles analizan la eficacia y la tolerabilidad de los nuevos antiepilépticos como coadyuvantes en epilepsias parciales resistentes, pero hay pocos estudios sobre la eficacia y tolerabilidad en monoterapia, en epilepsias parciales de nuevo diagnóstico, en otros tipos de epilepsias o en niños, o que comparen los nuevos antiepilépticos entre sí o con los antiepilépticos clásicos. Conclusiones. El tratamiento de la epilepsia sigue siendo un arte más que una ciencia ya que muchas decisiones terapéuticas se basan más en los hábitos terapéuticos y la experiencia clínica personal que en los resultados de ensayos clínicos aleatorios y controlados. Se necesitan grandes ensayos comparativos con criterios de eficacia relevantes y procedimientos válidos para valorar la calidad de vida, la tolerabilidad o las alteraciones cognitivas (AU)

Avances en la fisiopatología de la epileptogénesis:aspectos moleculares / Advances in the physiopathology of epileptogenesis: molecular aspects

Objetivo. Se revisan las bases moleculares de la epileptogénesis y las nuevas perspectivas en el tratamiento de la epilepsia. Desarrollo. La epileptogénesis son los procesos moleculares y celulares que producen la descarga paroxística de una subpoblación de neuronas que origina crisis espontáneas repetidas. Las epilepsias pueden deberse a factores genéticos y adquiridos. Algunas epilepsias idiopáticas se deben a mutaciones en genes que codifican canales de sodio y potasio voltajedependientes, canales de cloro del receptor GABAA o canales de sodio de receptores nicotínicos. Las alteraciones genéticas producen también epilepsia secundaria a anomalías en el desarrollo o metabolismo neuronal y pueden contribuir al desarrollo de epilepsia adquirida. En las epilepsias adquiridas se observa, tanto en animales como en humanos, un aumento de glutámico y de la sensibilidad de los receptores NMDA, una pérdida selectiva de neuronas piramidales, ramificación de las fibras musgosas y neosinaptogénesis. También se observa disminución del control inhibidor por pérdida de interneuronas gabérgicas, disminución de GABA y disminución de la sensibilidad de los receptores GABAA. La hiperexcitabilidad puede deberse también a una disminución de la actividad de la ATPasa glial, aumento de las uniones intercelulares entre astrocitos y disminución del calcio extracelular. Las microlesiones en las interneuronas gabérgicas en candelabro y un tálamo hiperexcitable son clave en la propagación de la crisis. Las ausencias pueden deberse por hiperexcitabilidad del neocortex y anomalías genéticas en los canales T de calcio voltajedependientes talámicos. El tronco de encéfalo es clave en las convulsiones generalizadas Se revisa el papel de los canales voltajedependientes de potasio. sodio y calcio, así como del sistema gabérgico y glutamérgico en la epileptogénesis y en las posibilidades de tratamiento de las epilepsias. También se comenta el papel de otros neurotransmisores y neuromoduladores, así como de segundos mensajeros, genes inmediatos y neutrofinas. Conclusión. El conocimiento de las bases moleculares de la epileptogénesis puede ayudar al diseño racional de fármacos que prevengan el desarrollo de epilepsia y minimicen la hiperexcitabilidad producida por factores genéticos o adquiridos (AU)

Analgesia opiácea potenciada por nimodipino en enfermos de cáncer que necesitan escalada de la dosis de morfina: estudio doble ciego controlado con placebo / Nimodipine-enhanced opiate analgesia in cancer patients requiring morphine dose escalaion: a double-blind, placebo-controlled study

Se estudió la capacidad del nimodipino, un antagonista del calcio derivado de la dihidropiridina, de reducir la dosis diaria de morfina oral en enfermos de cáncer que necesitan escalada de la dosis. Se realizó un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 54 pacientes. Los pacientes seleccionados habían necesitado al menos dos incrementos sucesivos de la dosis de m o rfina para mantener el alivio del dolor. Se estudió también la posible interacción farmacocinética entre el nimodipino y la morfina en 14 pacientes, determinando las concentraciones plasmáticas en estado estable de la morfina y sus derivados 3- y 6-glucurónidos. En total, 30 pacientes fin a l i z a ron el estudio, 14 y 16 en los grupos de nimodipino y placebo, respectivamente. El nimodipino controló la escalada de la dosis de morfina en 9 pacientes (65 por ciento) y el placebo en 4 (28 por ciento), siendo la diferencia estadísticamente significativa (p = 0,03). La dosis de morfina se redujo de 313 ñ 52 a 174 ñ 33 mg.día- 1 (p <0,001) en el grupo del nimodipino, y de 254 ñ 26 a 218 ñ 19 mg.día- 1 (no significativo) en el grupo del placebo. Los porcentajes de re d u cción de la dosis diaria de morfina mostraron también d i f e rencias significativas entre ambos grupos (p = 0,02). Una semana después de iniciarse la administración de nimodipino o placebo, la dosis de morfina se mantuvo igual que en la semana previa al estudio y las concentraciones plasmáticas de morfina y sus derivados glucurónidos no se modificaron significativamente. Nuestra conclusión ha sido que la administración de nimodipino a pacientes tratados crónicamente con morfina puede ser una alternativa segura para reducir los requisitos diarios del opiáceo. Sugerimos que la interferencia con los procesos relacionados con el Ca2 + podría atenuar la aparición y/o manifestación de tolerancia a la morfina de una manera clínicamente relevante (AU)

Bases farmacológicas de la retirada de fármacos antiepilépticos / The pharmacological basis for withdrawal of antiepileptic drugs

Objetivo. Objetivo. Revisar las bases farmacológicas de la retirada de los antiepilépticos: mecanismos de reaparición de las crisis, variables del tratamiento que influyen en las recidivas y procedimientopara suprimir la medicación. Desarrollo. Los antiepilépticos no son curativos, por lo que su retirada pone de manifiesto la evolución natural de la epilepsia. La reaparición de las crisis puede deberse adesprotección y síndrome de abstinencia. Las crisis por desprotección surgen tras la supresión de cualquier antiepiléptico cuando la epilepsia no está curada; pueden tardar años en aparecer (aunquemás del 80 por ciento se presentan en el primer año) y requieren la reintroducción del tratamiento. Parecen ser menos frecuentes tras la retirada de la carbamacepina o la fenitoína que el valproato, pero sedesconoce el motivo. Las crisis por síndrome de abstinencia sólo las producen las benzodiacepinas, el fenobarbital y la primidona; se observan, tanto en pacientes con epilepsia activa como inactiva,durante la supresión y suelen ser autolimitadas, por lo que no requieren reintroducir la medicación cuando la epilepsia está curada. El felbamato y la vigabatrina producen crisis relacionadas con el cesede su administración, pero su mecanismo no está claro. No hay una pauta de supresión científicamente establecida, pero se considera importante interrumpir los antiepilépticos uno a uno, empezando por los que pueden producir síndrome de abstinencia y siguiendo por los antiepilépticos más tóxicos, menos eficaces, con más interacciones y más incómodos de tomar. Conclusión. Se necesitan estudiosmás específicos para establecer los mecanismos de las recidivas y las bases científicas de la supresión de los antiepilépticos (AU)